Проект по изучению сворачивания белков награжден часами работы на новом суперкомпьютере

Ученые из Брукхейвенской Национальной лаборатории департамента энергетики США и университета Стони Брук выиграли 2 млн. процессорных часов на новом суперкомпьютере в Oak Ridge National Laboratory для изучения того, как белки сворачиваются в свои 3D-формы.

Белки, на долю которых приходится одна четверть сухой массы нашего тела, — это линейные полимерные молекулы. Они состоят из последовательности аминокислотных остатков. Хотя эти последовательности относительно хорошо изучены, все еще трудно предсказать, каким из множества возможных способов аминокислотные цепи свернуться.

Различные молекулярные силы заставляют белки сворачиваться в уникальные сложные формы (на илл.).

Особенности белков

В живой природе существуют десятки различных аминокислот и многие из них могут входить в состав белков, но основными являются только двадцать непосредственно кодируемых в ДНК. Каждая из аминокислот имеет одну и ту же химическую группу, которая при полимеризации образует пептидную связь с соседними аминокислотами в линейной полипептидной цепи, и специфическую боковую цепь, которая отличает одну аминокислоту от другой.

Белки отличаются их от большинства других полимеров тем, что все молекулы одного белка свернуты в одну и ту же строго определенную пространственную структуру (конформацию). Из этого правила есть исключения, но их очень немного.

В живой клетке белки синтезируются рибосомой. Для работы рибосомы необходимы отдельные аминокислоты, растворенные в цитоплазме клетки, и молекула рибонуклеиновой кислоты (РНК), в нуклеотидной последовательности которой закодирована аминокислотная последовательность того или иного белка (нуклеотид — элементарное звено в линейной цепи ДНК и РНК). Каждой из 20 аминокислот соответствует свое сочетание из трех соседних нуклеотидов в РНК. Рибосома протягивает через себя цепочку РНК, «считывает» ее нуклеотидную последовательность. В зависимости от комбинации нуклеотидов, захватывает из окружающего раствора ту или иную аминокислоту, связывает ее пептидной связью с предыдущей аминокислотой в цепочке. И так далее — пока на РНК не кончится участок, кодирующий аминокислотную последовательность.

Парадокс Левинталя

После выхода из рибосомы полипептидная цепь складывается в свою нативную пространственную структуру за время порядка одной секунды. И это весьма удивительно. Дело в том, что полипептидная цепь обладает очень большим числом степеней конформационной свободы. Нативная структура согласно базовым законам физики, должна обладать минимальной энергией. Но — по так называемому парадокссу Левинталя — если эту нативную структуру искать простым перебором всех возможных конформаций и при этом на каждую конформацию тратить время порядка одной пикосекунды (т. е. дной триллионной доли секунды), то на поиск нужной конформации не хватит даже времени жизни Вселенной. Природа управляется с этим процессом намного быстрее.

Пространственная структура белка определяется его аминокислотной последовательностью. Несмотря на интенсивные исследования, учеными пока не разработано метода, который бы позволял во всех случаях безошибочно предсказывать структуру белка по его аминокислотной последовательности.

Хотя большинство белков имеет строго определенную структуру, эта структура не является абсолютно жесткой, она обладает определенной степенью конформационной подвижности. Эта подвижность крайне важна для биологической функции белков. Природа сконструировала белки таким образом, что хаотическая тепловая энергия окружающего раствора преобразуется в белке в целенаправленные молекулярные движения полипептидной структуры, без которых во многих случаях белки бы не работали.

Сворачиванием белков займется претендент на 1-ое место в топе суперкомпьютеров

Изучение сворачивания белков имеет практическое значение. Большинство лекарств взаимодействуют с белками и в зависимости от их структуры изменяют свое поведение. Определять структуру белков в прямом эксперименте не всегда возможно или целесообразно — из-за сложности, дороговизны и ограниченности опытных методик.

Теперь к этой проблеме подключится Титан, суперкомпьютер в Ок-Ридже. Титан является обновлением Jaguar, суперкомпьютера, который недавно в рейтинге ТОП500 был назван шестым по мощности в мире. Некоторые специалисты считают, что Titan, когда выйдет в онлайн в этом году, сможет претендовать и на первое место в этом списке.

Титан имеет необычную конфигурацию: он будет работать на графических процессорах (GPU) в дополнение к центральным процессорам (CPU). Графические процессоры GPU изначально разработаны технологической компанией NVIDIA для рендеринга (просчета) изображений в компьютерных играх и особенно эффективны для повторяющихся задач.

Команда исследователей будет использовать Titan для запуска AMBER, программного пакета, который имитирует действие различных силовых полей на органические молекулы, такие, как белки, чтобы определить наиболее вероятные конфигурации сворачивания. Этот метод является быстрым и эффективным дополнением к обычным методам работы со структурой белка — рентгено-структурному анализу (РСА) и методу ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

В РСА монокристалл белка (не все, но многие белки могут образовывать кристаллы) облучается рентгеновскими лучами, которые после прохождения через образец дают дифракционную картину. По этой картине с помощью сложных расчетных методов восстанавливается структура белка.

В эксперименте ЯМР измеряется сила магнитных взаимодействий между магнитными ядрами, которая зависит от расстояния между ними. Структура макромолекулы определяется также с помощью сложных компьютерных алгоритмов, по измеренным таким образом межъядерным расстояниям.

Titan позволит команде исследователей из биологов, химиков и физиков за день получать с одного графического процессора такую выборку, какую раньше составляли за несколько месяцев с помощью нескольких процессоров.

brookhaven

elementy